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En Europa, especialmente en el Reino Unido, la definición de Síndrome de Ovario Poliquístico implica la presencia de la imagen de ovario poliquístico en la ecografía pélvica como signo esencial para el diagnóstico, sin tomar en cuenta el estado menstrual de la paciente(2-4). En América la definición del Síndrome de Ovario Poliquístico se basa tanto en criterios clínicos como de laboratorio originados de la conferencia de 1990 organizada por la National Institute of Health/National Institute of Child Health and Human Development (NIH/NICHHD) para la estandarización del diagnóstico del síndrome. Esta definición requiere la presencia de disfunción menstrual como manifestación de anovulación crónica, caracterizada por la presencia de 6 o menos ciclos menstruales al año, presencia de manifestaciones clínicas (hirsutismo, acné o alopecia androgénica) y/o bioquímicas de exceso de andrógenos (testosterona total y libre elevadas, androstenediona elevada, proteína fijadora de esteroides sexuales disminuida), junto con la exclusión de otros trastornos endocrinos productores de fenotipos similares (Tabla I). TABLA I. Definición de Síndrome de Ovario Poliquístico 1990 NIH/NICHHD ( 5) Disfunción menstrual (Anovulación) Hiperandrogenismo Hiperandrogenismo clínico (hirsutismo, acné, alopecia androgénica) y/o Hiperandrogenemia Exclusión de otros trastornos Hiperprolactinemia Problemas suprarrenales Tiroideopatías Esta definición no requiere la medición de FSH ni LH séricas ni determinar la relación FSH:LH para el diagnóstico ya que se ha demostrado su poca sensibilidad y 2 especificidad. Aproximadamente el 35% de las pacientes con SOP tienen elevación de LH por lo que no es un hallazgo universal. Así mismo, no requiere la presencia de la imagen de ovarios poliquísticos en la ecografía pélvica ya que este signo está presente en el 8% a 25% de mujeres normales, 14% de mujeres que usan anticonceptivos orales y en otras patologías, por lo que no tiene valor discriminatorio suficiente. La imagen ecográfica es un signo, no una enfermedad. Es importante destacar que esta definición tiene como ventaja la detección de aquellas pacientes con mayor prevalencia de resistencia a la insulina ya que, según se verá más adelante, sólo las pacientes anovulatorias crónicas tienen una mayor incidencia de resistencia a la insulina y, por lo tanto, mayor riesgo de complicaciones metabólicas y serán las que se beneficien de la terapia con medicamentos sensibilizadores a la acción de la insulina. PREVALENCIA La prevalencia del Síndrome de Ovario Poliquístico en la población general varía dependiendo de la definición que se use. En este capítulo se empleará la definición de la Conferencia de 1990 de la NIH/NICHHD que es la de mayor difusión en la literatura. Las manifestaciones clínicas del SOP varían así mismo dependiendo de la población de que se trate, ya que es sabido que las manifestaciones clínicas del hiperandrogenismo varían según la composición genética, racial y social de la población. En 1998 Knochenhauer(6) determinó la prevalencia del Síndrome de Ovario Poliquístico en la población general del sur de Alabama. Estos autores determinaron una prevalencia de SOP en el 6.2% en las mujeres blancas y de 3.4% en las pacientes de raza negra. En 1999 Diamanti(7) determinó una prevalencia del Síndrome de Ovario Poliquístico del 6.8% en la población de la isla griega de Lebos. Asunción(8) estudió la prevalencia del Síndrome de Ovario Poliquísticos en la población de mujeres donadoras anónimas de sangre en Madrid, España, según datos clínicos y séricos y determinó una frecuencia de 6.5%. Como se puede observar, el Síndrome de Ovario Poliquístico es un trastorno frecuente con profundas implicaciones en la vida de la mujer. ETIOPATOGENIA La etiología del Síndrome de Ovario Poliquístico, una vez excluidas aquellas patologías que simulan el cuadro clínico, es motivo de intensa investigación. Se han reportado alteraciones en la secreción pulsátil de las gonadotropinas hipofisiarias como defecto primario, así como alteración en la síntesis suprarrenal y ovárica de andrógenos. En la última década el papel de la resistencia a la insulina en la génesis de este trastorno ha abierto nuevas alternativas terapéuticas y ha modificado la forma en que los médicos abordan el problema. 3 Secreción de gonadotropinas En el SOP se presenta una secreción de gonadotropinas caracterizada por un aumento de la frecuencia y amplitud de los pulsos de LH. Esto hace que los niveles séricos de FSH estén dentro de niveles de fase folicular temprana mientras que los niveles de LH están elevados. Este aumento en la pulsatilidad de LH se debe a un aumento en la secreción de GnRH; se cree que es una respuesta adaptativa a la retroalimentación hormonal, aunque también hay evidencia de ser un defecto primario del generador de pulsos de GnRH(9). El hiperandrogenismo producido por tumores o por defectos enzimáticos adrenales es capaz de reproducir el patrón secretorio de gonadotropinas típico del SOP. Así mismo, estas pacientes presentan una disminución de la sensibilidad a la retroalimentación por progesterona para disminuir la secreción de GnRH. Hiperinsulinemia Burghen en 1980(10) fue el primero en describir la relación entre la resistencia a la insulina y el Síndrome de Ovario Poliquístico. Dunaif (11) fue la primera en reportar que en las pacientes con SOP tanto los niveles de insulina basal como los niveles poscarga eran más altos que en el grupo control y demostró esta asociación tanto en mujeres delgadas como en obesas. En las pacientes con SOP los niveles séricos de insulina son variables y reflejan la sensibilidad periférica a la acción de la insulina. La pinzas hiperinsulinémicas euglicémicas han demostrado un 35 a 40% menor captación de glucosa mediada por insulina en pacientes con el síndrome, la cual es similar en magnitud a la que presentan los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Así mismo se ha podido demostrar que la resistencia a la insulina es independiente de su obesidad, intolerancia a la glucosa, incremento del índice cintura-cadera o de la masa muscular. Resistencia periférica a la insulina en el Síndrome de Ovario Poliquístico Se debe principalmente a un defecto posterior a la unión de la insulina con su receptor (12,13). Esta alteración se caracteriza por la activación de la quinasa del receptor de insulina con disminución de la autofosforilación de treonina del receptor producido por el aumento de la autofosforilación de serina en la cadena B del receptor de insulina, defecto exclusivo del Síndrome de Ovario Poliquístico, que cambia la transducción de la señal disminuyendo el transporte de glucosa. Este defecto es limitado al transporte de glucosa sobretodo en tejidos altamente sensibles como son el tejido muscular, graso y hepático. Las demás acciones de la insulina en otros tejidos están intactas y se han relacionado con las manifestaciones tanto clínicas como de laboratorio del síndrome. Hiperinsulinemia productora de hiperandrogenismo La relación entre hiperandrogenismo y la diabetes mellitus no es nueva. En 1921 Achard y Thiers describieron la “diabetes femmes a barbe” o diabetes de la mujer barbada. Sin embargo, la administración de insulina a pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico aumenta la producción de andrógenos, mientras que la administración de glucosa a mujeres hiperandrogenémicas aumenta tanto los niveles de insulina como de andrógenos. Así mismo, la aplicación de análogos de la GnRH a 4 pacientes con SOP disminuye notoriamente los niveles de andrógenos, pero no tiene influencia sobre los niveles de insulina y la sensibilidad periférica a la acción de la insulina. Por lo tanto, se puede concluir que actualmente se ha descartado el papel del hiperandrogenismo como causa de la resistencia a la insulina en estas pacientes. Síndrome de Ovario Poliquístico e hiperinsulinemia Dunaif(14) demostró que se produce una aumento significativo tanto de los niveles de insulina y de glucosa en las pacientes obesas y no obesas con Síndrome de Ovario Poliquístico en comparación con pacientes controles hiperandrogenémicas normoovulatorias y normales. Esto demuestra que la alteración de la sensibilidad periférica a la insulina es una característica propia de las mujeres con el síndrome y que no está en relación con el peso corporal ni con los niveles circulantes de andrógenos. Así mismo, se pudo demostrar que la resistencia a la insulina es casi exclusiva de las pacientes anovulatorias, lo cual tiene trascendencia clínica para su manejo terapéutico. Se puede concluir que la relación entre hiperinsulinemia y resistencia a la insulina con el síndrome de ovarios poliquístico se encuentra presente en el 70% de las pacientes y que no es exclusiva de las mujeres obesas. Las pacientes obesas con SOP presentan generalmente niveles de insulina más altos así como mayor grado de hiperandrogenismo. Síndrome de Ovario Poliquístico y tolerancia a los carbohidratos A pesar de que la relación entre la resistencia a la insulina y el SOP se conoce desde los años 80, la prevalencia de la intolerancia a los carbohidratos y su progresión, en comparación con grupos controles, se ha hecho evidente recientemente. Legro en 1999(15) publicó sus resultados sobre la prevalencia de la intolerancia a los carbohidratos en pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico. En este estudio se siguieron tanto los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS 1985) como de la Asociación Americana de Diabetes (ADA 1997) y se realizó una curva de tolerancia oral a la glucosa. Se analizaron prospectivamente 254 pacientes con SOP y 80 mujeres como grupo control y representaban un grupo étnico mixto. El 77% de las pacientes con SOP tenían sobrepeso y el 73% eran obesas. Se demostró que el 38.6% de las pacientes afectadas tenían intolerancia a los carbohidratos, ya sea en forma de tolerancia alterada a la glucosa, 31.1% y diabetes mellitus tipo 2, el 7.5%. La prevalencia de estas alteraciones en el grupo control fue de 14% y 0%. La prevalencia de la tolerancia alterada a la glucosa y de diabetes mellitus tipo 2 en las pacientes con SOP no obesas (IMC < 27) fue de 10.3 y 1.3% respectivamente. Al comparar los dos sistemas diagnósticos (OMS y ADA) se observó que la mayoría de las pacientes con tolerancia alterada a la glucosa tenían valores de glicemia en ayuno normales mediante los criterios de la ADA. Usando estos criterios el 3.2% de las pacientes con SOP se hubieran clasificado como diabéticas, en comparación con el 7.5% cuando se usaron los criterios de la OMS. Esto significó una diferencia de 4.3% por lo que 11 de 19 pacientes (58%) de las pacientes con diabetes mellitus tipo 2 por criterio de la OMS se hubieran mal diagnosticado con los criterios de la ADA. De 5 acuerdo a los criterios de la ADA el 4.7% de las pacientes con SOP tenían glicemia en ayuno alterada, en comparación con el 31.1% de intolerancia a los carbohidratos con los criterios de la OMS. La prevalencia de alteraciones de la tolerancia a los carbohidratos en la población general en los Estados Unidos (Second National Health and Nutrition Survey) de edad similar es 7.8% de intolerancia a los carbohidratos y 1.0% de diabetes no diagnosticada. Se concluyó en el estudio que las pacientes con SOP tienen una prevalencia significativamente elevada de intolerancia a los carbohidratos y de diabetes mellitus tipo 2 no diagnosticada en comparación con la población en general. A pesar de que la obesidad y la edad aumentan significativamente el riesgo estas complicaciones, se observaron en pacientes jóvenes y no obesas con SOP. Finalmente se concluyó que los niveles de glicemia en ayuno no son buenos predictores de diabetes mellitus tipo 2 en mujeres con SOP. Ehrmann en 1999(16) presentó la experiencia en la Universidad de Chicago con 122 pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico a partir de 1990. Estas pacientes cumplían los criterios completamente y además fueron sometidas a pruebas funcionales para demostrar que la hiperandrogenemia era de origen ovárico. Los factores de riesgo para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 fueron la edad, la historia familiar de diabetes mellitus tipo 2 en familiares de primer grado y el índice de masa corporal. Otra vez la glicemia en ayuno no fue predictiva de los valores a las 2 horas. En este estudio se concluyó igualmente que las pacientes obesas con SOP tienen un riesgo significativamente mayor que la población control a desarrollar intolerancia a los carbohidratos y que la prevalencia encontrada de 35% de intolerancia a los carbohidratos y de 10% de diabetes mellitus tipo 2 es sustancialmente mayor que la observada en la población general de misma edad y peso. Cuando se aplicaron sólo los criterios de la ADA de glicemia en ayuno sólo el 6% y el 9% tuvieron glicemia en ayuno alterada y diabetes mellitus tipo 2 respectivamente. Norman(17) reportó en el año 2001 la progresión de la tolerancia a los carbohidratos en un grupo de pacientes previamente estudiadas en 1991 en Australia. Estas pacientes tenían evidencia ultrasonográfica de ovario poliquístico, hiperandrogenemia y la mayoría tenían trastornos menstruales. En 1997 se contactó con 67 pacientes que tuvieron tolerancia normal (54 pacientes) o anormal (13 pacientes) a los carbohidratos en el estudio original según los criterios de la OMS. De las 54 pacientes con tolerancia normal inicialmente, 45 (83%) permanecieron normoglicémicas, 5 (9%) desarrollaron intolerancia a los carbohidratos y 4 (8%) presentaron diabetes mellitus tipo 2. De las 13 pacientes con tolerancia anormal inicialmente, 2 (15%) permanecieron normoglicémicas, 4 (31%) desarrollaron intolerancia a los carbohidratos y 7 (54%) presentaron diabetes tipo 2. Este estudio reportó una alta frecuencia de intolerancia a los carbohidratos y de diabetes mellitus tipo 2 entre las pacientes con SOP y una alta tasa de progresión sobre un período de 6 años con una tasa global de conversión a diabetes mellitus tipo de 2 de 2.6% anual. La tasa de progresión fue particularmente alta en las mujeres con intolerancia a los carbohidratos, inicialmente con una tasa de 8.7% por año. Como consecuencia un total de 54% de las mujeres con intolerancia a los carbohidratos 6 desarrollaron diabetes mellitus tipo 2 durante el periodo de seguimiento. En la Tabla II se presentan los factores de riesgo de progresión de la intolerancia a los carbohidratos en pacientes con SOP. TABLA II. Síndrome de Ovario Poliquístico y Factores de Riesgo para Progresión de la Tolerancia Anormal a los Carbohidratos Edad Índice de masa corporal Relación cintura cadera Circunferencia abdominal Historia familiar de diabetes mellitus En la Tabla III se presentan los factores de riesgo para desarrollar diabetes mellitus tipo 2 que son propios del Síndrome de Ovario Poliquístico(15,18,21). TABLA III. Síndrome de Ovario Poliquísticos y Riesgo de Diabetes Mellitus tipo 2 •Obesidad –Distribución centrípeta •Resistencia a la insulina –Hiperinsulinemia (basal o estimulada) –Disminución de la sensibilidad periférica a la insulina •Disfunción de célula- Beta •Anovulación crónica •Historia familiar de Diabetes Mellitus tipo 2 •Dislipidemia CUADRO CLÍNICO El cuadro clínico es heterogéneo. En un extremo del espectro se encuentran aquellas pacientes anovulatorias crónicas con períodos de amenorrea, obesidad, hirsutismo, calvicie androgénica e infértiles. En el otro extremo tenemos mujeres fenotípicamente normales y fértiles, sólo con evidencia ecográfica de ovario poliquístico. En el 30% de estas mujeres se puede documentar una disminución de la proteína fijadora de esteroides sexuales y niveles elevados de insulina como única manifestación del síndrome. La infertilidad afecta a cerca del 60% de las mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico. Podemos encontrar mujeres con infertilidad primaria y secundaria. Se le ha asociado con una prevalencia de 30% a 40% de aborto espontáneo y algunos autores han relacionado este fenómeno con niveles elevados de LH sérica(20-25). Sin embargo, la mayoría de estos estudios no tomaron en cuenta la participación de la resistencia a la insulina por lo que estudios más actuales ponen mayor énfasis en el papel de la resistencia a la insulina y obesidad en la génesis del aborto(26) . Se ha relacionado a la hiperinsulinemia como causa de la pérdida gestacional temprana en el SOP ya que puede alterar el ambiente endometrial y afectar adversamente la 7 implantación alterando los niveles de proteína fijadora de factor de crecimiento similar a la insulina –1 (IGFBP-1) y de glicodelina, dos productos secretorios del endometrio que participan en la implantación y mantenimiento del embarazo. La reducción de la hiperinsulinemia con el uso de metformina se asocia con un aumento de los niveles de glicodelina en la fase lútea y de IFGBP-1, además de que aumenta la vascularidad uterina y el flujo sanguíneo como factores que pueden favorecer el mantenimiento de un futuro embarazo(27-29). Manejo terapéutico El estudio clínico tiene como primer objetivo descartar las patologías que simulan el Síndrome de Ovario Poliquístico. Toda patología endocrina o tumoral capaz de producir un estado de anovulación crónica persistente es capaz de producir un cuadro similar al Síndrome de Ovario Poliquístico. Esto es especialmente importante porque el tratamiento de estas patologías es completamente diferente al tratamiento del SOP. Por ejemplo, el uso de medicamentos encaminados a disminuir la resistencia periférica a la insulina poco efecto tendrá en casos de hiperplasia suprarrenal congénita, para la cual el tratamiento de elección es la administración de glucocorticoides y no la estimulación ovárica. Así mismo, el estudio de la anovulación en pacientes con SOP debe excluir patologías que complican la evolución de la futura gestación, como por ejemplo descartar la presencia de hipotiroidismo que se relaciona con resultados perinatales adversos, como aumento de las malformaciones congénitas, retraso del crecimiento y, sobretodo, de alteraciones neurológicas del recién nacido. Así mismo debe descartarse la presencia de diabetes mellitus tipo 2 en las pacientes obesas. En la Tabla IV se presentan los estudios necesarios para la valoración integral de las pacientes con anovulación crónica. TABLA IV. Valoración integral de la paciente con anovulación crónica Etiología secundaria y Complicaciones Pruebas Hiperprolactinemia Prolactina sérica Hipotiroidismo TSH sérica Hiperplasia suprarrenal congénita 17 OH progesterona sérica Tumores ováricos y suprarrenales DEAS, testosterona total Síndrome de Cushing Prueba de supresión dexametasona 1 mg Dislipidemia Perfil de lípidos en ayuno Diabetes Mellitus tipo 2 Glicemia 2 horas post carga 75 gramos Hiperplasia de endometrio Ecografía transvaginal Valoración clínica La historia clínica debe ser orientada a la identificación de factores de riesgo para desarrollar complicaciones metabólicas y perinatales. Debe obtener información sobre antecedentes de diabetes mellitus tipo 2 en los familiares de primer grado ya que esto pone en alto riesgo de presentar alteraciones en el metabolismo de los carbohidratos. 8 Los antecedentes reproductivos deben incluir la edad de inicio de los trastornos menstruales ya que es frecuente que el síndrome empiece en la pubertad; el tipo menstrual predominante, la presencia o no de embarazos anteriores y su evolución perinatal con especial énfasis en la presencia de diabetes gestacional y presencia de macrosomía fetal, el tiempo de esterilidad y los tratamientos de fertilidad realizados. La exploración física debe poner especial énfasis en la cuantificación del hirsutismo, determinación del índice de masa corporal, medición del índice cintura-cadera, patrón de obesidad y presencia o no de hipertensión arterial sistémica. La valoración ecográfica transvaginal nos informará del estado del útero y de la morfología ovárica que, repetimos, no se incluye en los criterios diagnósticos del síndrome pero que nos informa sobre la posible respuesta de los ovarios a la inducción de la ovulación. ¿Cuándo y cómo estudiar a estas pacientes? El primer estudio a realizar en toda paciente amenorreica es una prueba sensible de embarazo y una ecografía transvaginal. La presencia de un endometrio mayor de 7 mm nos debe hacer sospechar la existencia de una hiperplasia de endometrio y nos orienta a la necesidad de realizar una biopsia de endometrio(30). Una vez descartada la presencia de embarazo podemos provocar el sangrado por deprivación preferiblemente utilizando progesterona micronizada ya que por su vida media interfiere menos con las mediciones hormonales en día 3 a 5 del ciclo. En fase folicular temprana (días 3 a 5) debemos descartar la presencia de hiperprolactinemia, hipotiroidismo e hiperplasia suprarrenal congénita. La determinación de 17-OH progesterona sérica debe realizarse en siempre en fase folicular temprana y de preferencia por la mañana. Un nivel de 2 ng/ml hace necesario la realización de una prueba de estimulación con 0.25 mg de ACTH para confirmar el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita(31). Podemos aprovechar la oportunidad para realizar estudio de lípidos y glicemia poscarga. Un valor de glicemia a las 2 horas mayor de 200 ng/ml es compatible con diabetes mellitus tipo 2 y requiere confirmación en una ocasión adicional(32). El uso de la relación glicemia/insulina(33) (menor a 4.5 se considera como resistencia a la insulina) es una manera rápida, pero poco sensible, para detectar la presencia de resistencia a la insulina. En presencia de signos clínicos sospechosos de síndrome de Cushing como presencia de estrías abdominales, hipertensión arterial sistémica, obesidad centrípeta, giba de búfalo o cara de luna llena, debemos realizar la prueba de supresión nocturna de dexametosona de 1 mg(34). Como se puede apreciar, sólo es necesario programar adecuadamente una visita al laboratorio para tener una valoración completa de la paciente y empezar con el manejo médico. 9 TRATAMIENTO En presencia de un análisis de semen normal o con anomalías seminales leves y una histerosalpingografía normal, el tratamiento se basa en la producción mensual de ciclos mono-ovulatorios mediante la inducción de la ovulación. Las estrategias actuales de inducción de la ovulación incluyen la utilización de medicamentos antiestrogénicos (citrato de clomifeno, tamoxifeno, inhibidores de la aromatasa), uso de medicamentos sensibilizadores a la acción de la insulina y el uso de gonadotropinas exógenas inyectables. El último recurso en estas pacientes es la fertilización in vitro. Medicamentos sensibilizadores a la acción de la insulina Cada día es más evidente que esta clase de medicamentos se convertirán en el tratamiento de primera elección para el Síndrome de Ovario Poliquístico(35-37). Los estudios han demostrado su efecto benéfico tanto en tasas de ovulación como de embarazo. Sus ventajas incluyen la producción de ciclos mono-ovulares con la consiguiente reducción del número de embarazos múltiples y de síndrome de hiperestimulación ovárica que conllevan otros tratamientos. Metformina. Su mecanismo de acción es inhibir la producción endógena de glucosa hepática, lo que a su vez disminuye los niveles séricos de insulina(38). Es motivo de controversia si la acción de la metformina en el SOP se debe principalmente a una disminución de la resistencia a la insulina o a la disminución de peso que suele producirse con su uso. Varios autores no han podido demostrar que la metformina disminuya la resistencia periférica a la acción de la insulina cuando se estudiaron las pacientes con pinzas euglicémicas(39), pero existen varios reportes de que disminuye significativamente los niveles plasmáticos de insulina(40). La tasa de ovulación espontánea después de 6 semanas de metformina en pacientes con SOP resistente al citrato de clomifeno varía entre 45% a 70% y la tasa de embarazo entre 19% a 25%. La diferencia en los resultados observados se debe a la heterogeneidad de pacientes que componen los diversos estudios hasta ahora realizados. Fleming estudió pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico a las cuales administró placebo o metformina por 16 semanas. El análisis de intención de tratar reveló que 8 de 45 pacientes tratadas con metformina no ovularon comparado con 17 de 47 tratadas con placebo. Esta diferencia fue estadísticamente significativa con un odds ratio de 0.38. Pirwany(44) demostró que los efectos de la metformina son rápidos y de corta duración cuando se suspende el tratamiento. Demostró una disminución de los niveles de testosterona plasmática en la primera semana de tratamiento y el regreso a los niveles basales a los 3 días de suspendida la metformina. Así mismo, sugiere un efecto ovárico directo haciendo a las células de la granulosa más sensible a la acción de la insulina o a los factores de crecimiento similares a la insulina que juegan un papel primordial en la foliculogénesis ovárica al potenciar la acción de la FSH sobre el folículo. La metformina consistentemente ha demostrado que aumenta tasa de ovulación en pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico(42). Este efecto benéfico se observa tanto en pacientes obesas como en pacientes delgadas(43). Así mismo, la tasa de 10 embarazo después o durante el tratamiento con metformina es generalmente mayor que con placebo. Es por eso que pensamos que la metformina debe ser el primer tratamiento que se le ofrezca a la paciente con SOP. La siguiente pregunta en caso de embarazo es hasta cuándo debe administrarse. La metformina es un medicamento clase B, lo que significa que no se ha demostrado en humanos ni en animales un aumento en el riesgo de malformaciones congénitas. No hay estudios prospectivos de tamaño suficiente como para aclarar completamente esta cuestión. Varios estudios han demostrado una disminución significativa del riesgo de aborto espontáneo durante la administración de metformina. Glueck(44) en un estudio piloto administró metformina durante toda la gestación y demostró una disminución significativa de los abortos espontáneos. Jakubowicz (29) en un estudio retrospectivo reporta una incidencia de aborto espontáneo de 8.8% en el grupo tratado con metformina y de 41.9% en el grupo control. En el subgrupo con antecedentes de historia de aborto el grupo con metformina presentó 11.1% de aborto comparado con el 58.3% en el grupo control. El uso de metformina durante la gestación, especialmente durante las primeras 12 semanas de gestación o período de organogénesis, no se asocia con aumento de las complicaciones perinatales ni con mayor riesgo de malformaciones congénitas. Metformina durante la fertilización in vitro. Se la utiliza actualmente como coadyuvante durante la fertilización in vitro. En un estudio retrospectivo Stadmauer(45) estudió los parámetros reproductivos durante los ciclos de fertilización in vitro en pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico tratadas con metformina. Se demostró una disminución significativa del número de folículos el día de la hCG así como del nivel máximo de estradiol alcanzado. El número de folículos maduros fue similar al grupo control. Tanto la tasa de fertilización (64% vs. 43%) así como la tasa de embarazo clínico (70% vs. 30%) fueron superiores en el grupo tratado con metformina. Protocolo de uso de metformina. Mediante una historia clínica detallada se deben eliminar los factores de riesgo como la insuficiencia renal y hepática, que se relacionan como complicaciones durante el uso de la metformina. Es aconsejable una determinación de creatinina sérica y de aminotransferasas antes de iniciar el tratamiento y luego al mes para identificar aquellas pacientes que no toleran esta medicación. Si estas determinaciones son normales, una nueva determinación cada 3 meses es adecuada. La dosis en los varios estudios de metformina y SOP varía entre 500 a 2500 mg diarios. La eficacia de la metformina se relaciona con el índice de masa corporal de la paciente y con el grado de hiperandrogenismo. A continuación se presenta un esquema de administración de metformina: 500 mg a la hora de la cena por 7 días, 500 mg a la hora del desayuno y la cena por 7 días, 500 mg a la hora del desayuno y 1000 mg a la hora de la cena por 7 días durante 6 semanas. Metformina 1000 mg a la hora del desayuno y 1000 mg a la hora de la cena en caso de que la dosis anterior no produzca efecto. Esta dosis se continúa por 6 semanas. Si el aumento de la dosis produce efectos adversos es conveniente regresar a la dosis anterior tolerada por 7 días más y volver intentar aumentar la dosis. Si se dispone de metformina en presentación de 850 mg el objetivo es la administración de 850 mg tres 11 veces al día. La metformina debe ingerirse con los alimentos para disminuir los efectos adversos, siendo los más frecuentes de tipo gastrointestinal y afectan al 15% a 20% de las mujeres pero generalmente desaparecen conforme aumenta el tiempo de uso del medicamento. Una vez alcanzada la primera dosis terapéutica de 1500 mg diarios es necesario mantenerla por 6 semanas para valorar la eficacia del tratamiento. La reanudación de la ovulación generalmente ocurre con una mediana de 17 días con un rango de 15 a 30 días. Si se reanuda la ovulación y se presenta menstruación durante las primeras 6 semanas de tratamiento mantenemos la dosis actual por 3 meses y la paciente empieza a utilizar kit casero de LH urinaria desde el día 12 del ciclo para programar las relaciones sexuales como se verá más adelante. Si no se presenta la menstruación en 35 días realizamos una prueba de embarazo. Si no se ha producido embarazo en estos 3 meses de tratamiento tiempo iniciamos la administración de un antiestrógeno. Al final del primer período de 6 semanas, en caso de no haberse producido la menstruación antes, medimos el nivel de progesterona sérica y si está por debajo de 3 ng/ml aumentamos la dosis a 2000 mg diarios por 6 semanas y valoramos de nuevo la presencia de menstruación regular y ovulación cíclica. Una prueba de embarazo es necesaria en caso de la progesterona esté elevada y no haya ocurrido la menstruación. Si al final del segundo período de 6 semanas con dosis de 2000 mg no se ha producido ni embarazo ni ovulación regular agregamos un antiestrógeno a la dosis más baja disponible por ciclos de 5 días con un máximo de 6 meses. Si después de 6 meses no se ha producido el embarazo reanalizamos el caso clínico y valoramos la necesidad de gonadotropinas exógenas o fertilización in vitro. Tiazolidinedionas. Son un grupo de medicamentos que funcionan como ligadores del receptor gama activado por peroxisoma (PPAR). Este receptor forma parte de una superfamilia de receptores nucleares que incluye los receptores esteroides, retinoides y de hormonas tiroideas. Una vez activos estos receptores se fijan en secuencias ligadoras de PPAR en el ADN y desencadena la transcripción de genes específicos. El PPARgama se encuentra involucrado en la regulación de los genes que afectan el metabolismo de la glucosa (GLUT-4, lipoproteína lipasa, proteína transportadora de ácidos grasos). La tiazolidinedionas actúan principalmente mejorando la sensibilidad a la insulina en las células blanco como el hígado, músculo esquelético y tejido adiposo(46). Disminuyen los niveles circulantes de insulina y de testosterona en las pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico. Así mismo, se ha reportado un efecto directo sobre el ovárico con disminución de la producción de andrógenos y progesterona inducidas por la LH, hCG e insulina(47,48). Las tiazolidinedionas disponibles actuales incluyen la troglitazona, pioglitazona y la rosigliotazona. Las tiazolidinedionas mejoran el patrón menstrual y la tasa de embarazo (49,50). Así mismo, las tiazolidinedionas se ha demostrado que son efectivas en el manejo del hirsutismo. Antiestrógenos. Pertenecen dos familias de medicamentos que se diferencian por su mecanismo de acción. La primera familia incluye los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos o SERM (selective estrogen receptor modulators): citrato de 12 clomifeno, tamoxifeno, raloxifeno, entre otros. Este grupo de medicamentos ocupa el receptor estrogénico y ejerce propiedades agonistas como antagonistas sobre el órgano blanco. La segunda familia de antiestrógenos incluye a los inhibidores de la enzima aromatasa: anastrazole y letrozole que bloquean la síntesis de estrógenos directamente. El antiestrógeno más usado para iniciar la ovulación es el citrato de clomifeno (CC) sintetizado en 1956 y utilizado exitosamente por primera vez por Greenblat en 1961(51). El mecanismo de acción de los antiestrógenos es la modificación de la actividad hipotalámica al unirse el antiestrógeno con los receptores de estrógenos por tiempo prolongado y evitar su activación. Esto se traduce en un estado de hipoestrogenismo a nivel hipotalámico que conduce a una descarga de GnRH con la posterior liberación de gonadotropinas. Los antiestrógenos no tienen ninguna función sobre el proceso ovulatorio en sí mismo por lo que el término correcto para su efecto es el de iniciador de la ovulación(52). Citrato de clomifeno. Las características bioquímicas del CC, así como su probable mecanismo de acción a nivel hipotalámico, se reseñan en el capítulo de Hiperestimulación Ovárica Controlada. Los efectos del citrato de clomifeno sobre el ovario son controvertidos, pero se ha podido detectar una inducción de la actividad de aromatasa (53). A nivel uterino actúa básicamente como un antiestrógeno. Esto se traduce en un menor crecimiento endometrial durante los ciclos con CC comparado con el ciclo natural o estimulados con gonadotropinas y se ha relacionado con las menores tasas de embarazo. Se han reportado varias estrategias para corregir el efecto adverso del citrato de clomifeno sobre el crecimiento endometrial. Las opciones incluyen el uso de estrógenos exógenos tanto por vía oral, transdérmica y por vía vaginal así como el uso de progesterona durante la fase lútea(54-57). Los efectos sobre el moco cervical son contradictorios ya que se ha demostrado tanto efecto adverso (58-61) como ningún efecto sobre la cantidad y calidad. Los efectos adversos se observan generalmente con dosis mayor de 100 mg diarios y especialmente cuando los niveles estrogénicos durante el crecimiento folicular no son lo suficientemente altos como para contrarrestar el efecto del medicamento. Por su precio y pocos efectos adversos es el medicamento de elección en las pacientes con SOP pero en términos de eficacia, como se verá más adelante, ha sido superado por otros antiestrógenos. En pacientes amenorréicas se puede iniciar el citrato de clomifeno en cualquier momento siempre y cuando la prueba de embarazo sea negativa. No es necesario la menstruación previa. Sin embargo, es tradicional empezar los primeros 5 días del ciclo menstrual. No hay diferencia en la tasa de embarazo según el día de inicio ni ningún efecto adverso sobre el endometrio(62). La dosis de inicio es 50 mg por 5 días. Si no se consigue ovulación con esta dosis se aumenta la dosis en 50 mg hasta encontrar la dosis adecuada. Hay mujeres muy sensibles al clomifeno que se benefician de una dosis de inicio de 25 mg de citrato clomifeno o con sólo 3 días de tratamiento. La mayoría de embarazos se consiguen con dosis de 100 mg sin embargo se puede llegar a administrar hasta 250 mg diarios. 13 El uso de citrato de clomifeno se asocia con una tasa de ovulación de entre 60 y 80% y una tasa de embarazo de 30% a 40%. El 80% de los embarazos ocurren en los primeros 3 ciclos ovulatorios de tratamiento(63,64). Esta discrepancia se puede deber básicamente a los efectos adversos antiestrogénicos sobre los órganos blanco, especialmente sobre el endometrio. La probabilidad de embarazo múltiple está aumentada; la tasa de embarazo gemelar varía entre un 8% a 13% y la tasa de embarazo multifetal es menor de 1%. Los efectos adversos más frecuentes son los bochornos (10%), distensión abdominal (5%), náusea y vomito (2%), síntomas visuales y cefalea (1.5%). La frecuencia de aborto y de malformaciones congénitas es similar a la de la población en general(65) y el desarrollo posnatal de los recién nacidos es similar al grupo control. Así mismo, se lo ha relacionado con un ligero aumento de la incidencia de embarazo ectópico debido a la ovulación múltiple que ocurre en aproximadamente en el 35 a 65% de los ciclos ovulatorios con citrato de clomifeno(66). Tamoxifeno. Su uso alternativo se ha descrito como una medida de evitar los efectos adversos del citrato clomifeno sobre el moco cervical y el endometrio67). Varios estudios han demostrado que la iniciación de la ovulación con tamoxifeno sólo o en combinación con CC se relaciona con alturas endometriales similares a las del ciclo natural y tasas de embarazo superiores a las obtenidas con clomifeno solo. La dosis inicial de tamoxifeno es 20 mg al día por 5 días con aumento de 20 mg cada vez hasta lograr ovulación. En el estudio de Boonstar(68) las pacientes se sometieron a ciclos de coito programado y la tasa de embarazo por ciclo fue de 20% con tamoxifeno, comparado con 14% con clomifeno. El tamoxifeno es una alternativa eficaz para inducir la ovulación en pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico. Inhibidores de la enzima aromatasa. La introducción reciente de inhibidores de la enzima aromatasa en la practica clínica ha abierto otra posibilidad de tratamiento para las pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico(69). Los inhibidores de la aromatasa son medicamentos que bloquean de forma reversible la acción de la enzima aromatasa, encargada de la transformación de andrógenos en estrógenos, tanto a nivel periférico como ovárico. El mecanismo de acción propuesto por el cual inician la ovulación es la disminución del nivel de estradiol a nivel local hipofisiario, lo que desencadena la liberación de gonadotropinas. Así mismo, la inhibición de la aromatasa a nivel ovárico aumenta los niveles locales de androstenediona, que hace más sensible a las células de la granulosa al efecto de la FSH y favorece el crecimiento folicular (70). Los inhibidores de la aromatasa más usados han sido el anastrazole y recientemente el letrozole. El letrozole puede administrarse en dosis diaria de 2.5 mg diarios por 5 días o como dosis única de 20 mg. La tasa de ovulación en pacientes resistentes al citrato de clomifeno es del 75% y la tasa de embarazo 25% por ciclo. Sin embargo, el alto costo de este medicamento impide su rápida difusión como tratamiento de primera elección para la iniciación de la ovulación en pacientes con SOP. Gonadotropinas exógenas. Aproximadamente 15% a 20% de las pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico permanecen anovulatorias y el 50% no consigue embarazo con la terapia oral. La inducción de la ovulación con gonadotropinas exógenas es el siguiente paso en pacientes resistentes a los antiestrógenos. Cabe 14 recordar que el objetivo del tratamiento es la monofoliculogénesis para así evitar los embarazos múltiples y el síndrome de hiperestimulación ovárica. El tratamiento con gonadotropinas exógenas es caro y se acompaña de un mayor riesgo de complicaciones por lo que es necesario que el profesional tenga la experiencia suficiente para poder tratar los potenciales riesgos. Los diversos esquemas o protocolos de hiperestimulación ovárica controlada (HOC) utilizando los diferentes tipos de gonadotropinas humanas urinarias y recombinantes, se mencionan en el capítulo correspondiente. Predicción y selección de la dosis inicial. El problema fundamental de las pacientes con SOP es que no se puede predecir con antelación con que dosis inicial se conseguirá una respuesta folicular adecuada. El empleo del protocolo secuencial en un primer ciclo nos puede orientar a la dosis necesaria para los siguientes ciclos. Varios estudios han recomendado fórmulas basadas en parámetros clínicos previos al inicio de la inducción para predecir la respuesta al tratamiento con citrato de clomifeno y la dosis inicial de FSH exógena(71,72). En un estudio prospectivo de un grupo de pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico mediante regresión multivariada de las características clínicas y de laboratorio basales se diseñó una fórmula con un poder de predicción aceptable para determinar la dosis de FSH de inicio con la cual se consigue respuesta folicular, definida como un folículo mayor de 10 mm. La fórmula original incluye la determinación de IGF-1 libre que no está disponible en general por lo que se presenta la fórmula modificada que incluye la relación glicemia/insulina(73). Dosis de FSH inicial = (3.5 × IMC) + (35.6 × resistencia al citrato de clomifeno (si = 1 no = 0)) + (6.7 × FSH sérica) + (2.6 × relación glucosa insulina - 32.5). Resultados con la terapia con gonadotropinas exógenas. Con los protocolos de dosis bajas de gonadotropinas en general se consigue una tasa de ovulación cercana al 90% y una tasa de embarazo por ciclo que varía entre 11% a 17%. Las complicaciones incluyen una tasa de embarazo múltiple del 8% a 10% y una incidencia de síndrome de hiperestimulación ovárica severo menor del 1%. Figura 1. 15 Figura 1. Síndrome de Ovario Poliquístico con respuesta excesiva INDUCCIÓN QUIRÚRGICA DE LA OVULACIÓN La inducción quirúrgica de la ovulación es tan antigua como el mismo Síndrome de Ovario Poliquístico. Stein y Leventhal tomaron biopsias de ovario de sus pacientes amenorreicas e hiperandrogénicas y observaron que varias reanudaban las menstruaciones. El mecanismo por el cual la resección en cuña de tejido ovario mejora el patrón menstrual es la disminución de la masa ovárica productora de andrógenos. El efecto es directamente proporcional a la cantidad de tejido removido y no a la forma en que se quite el tejido. La ovariectomía unilateral se asocia así mismo con retorno de la ovulación en mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico(74). La resección en cuña no tiene ningún efecto sobre la resistencia a la insulina(75). Las complicaciones postoperatorias incluyen la atrofia ovárica en casos de resecciones muy amplias, formación de adherencias periováricas y complicaciones quirúrgicas comunes como infecciones de pared abdominal y hemorragia postoperatoria, especialmente si no se aplican criterios de microcirugía indispensables, creando patología iatrogénica. Afortunadamente, otras formas menos agresivas de inducción quirúrgica de la ovulación se han ideado y actualmente ya no existe indicación para realizar una resección en cuña de ovario. El uso de la laparoscopia para el tratamiento del Síndrome de Ovario Poliquístico empezó en 1966 cuando Palmer(76) obtuvo biopsias ováricas y cauterizó los puntos hemorrágicos reportando una tasa de ovulación del 60% y de embarazo del 20%. Hasta la fecha se han sucedido una gran cantidad de reportes de ovulación y embarazos 16 inducidos por laparoscopía y la energía que se ha usado incluye el láser y la cirugía de radiofrecuencia monopolar y bipolar. Actualmente la técnica para realizar un drilling ovárico efectivo incluye la realización de entre 15 a 20 agujeros con una aguja monopolar o bipolar por ovario(77) (Figura 2). La producción de adherencias postoperatorias es generalmente menor que con cirugía abierta y se obtienen resultados de ovulación y embarazo similares a los obtenidos con gonadotropinas exógenas, pero sin el riesgo de embarazo múltiple ni de síndrome de hiperestimulación ovárica. El drilling ovárico se puede realizar mediante minilaparoscopía bajo anestesia local, lo cual puede traducirse en un menor costo del tratamiento(78). Sin embargo, el riesgo y costo de una cirugía laparoscópica comparado con una inducción de la ovulación con gonadotropinas exógena meticulosa monitorizada, probablemente inclinen la balanza hacia el lado del tratamiento médico. Figura 2. Drilling ovárico laparoscópico La introducción de la hidrolaparoscopía transvaginal ofrece otra vía de abordaje para el drilling ovárico(79). Fernández(80) describió el resultado del drilling ovárico mediante esta técnica en 30 pacientes resistentes al citrato de clomifeno y reportó una tasa de embarazo acumulativa de 33% a los 3 meses y 71% a los 6 meses. Sin embargo, se empleó medicaciones inductoras de la ovulación de tal manera que el real beneficio de esta técnica está por determinarse. No es posible predecir qué paciente se beneficiará con este procedimiento ni por cuánto tiempo. La ventajas de los procedimientos quirúrgicos son la mono-ovulación espontánea y la menor dosis de gonadotropinas necesarias cuando se induce la ovulación después de la cirugía. El tiempo de seguimiento afecta a la mayoría de estudios hasta la fecha realizados. 17 Farquhar realizó un meta-análisis de los resultados obtenidos con drilling laparoscópico comparado con los resultados obtenidos con gonadotropinas exógenas (81). La tasa de embarazo varió de acuerdo al tiempo de seguimiento. En general la probabilidad de embarazo fue similar con ambos tratamientos, odds ratio 1.27 (CI 95% 0.77 a 1.98), cuando se compararon los resultados con 6 a 12 meses de seguimiento post-cirugía con 3 a 6 ciclos de gonadotropinas exógenas. Sin embargo, la tasa acumulada de embarazo después de 6 meses fue mayor con gonadotropinas exógenas (67% vs. 37%). La tasa de embarazo múltiple es significativamente menor con drilling ovárico que con gonadotropinas, odds ratio 0.16 (95% CI 0.03 a 0.98). No se demostró diferencia en la tasa de embarazo con el tipo de energía empleado ni cuando se hizo drilling uni o bilateral. La tasa de ovulación después del drilling varió entre 63% a 81%. Concluyó el meta-análisis que no hay evidencia suficiente entre las pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico resistentes al citrato de clomifeno, de que el drilling o la terapia con gonadotropinas sea superior al otro en términos de tasa de ovulación y de embarazo. Por el momento la decisión clínica sobre uno y otro tratamiento depende de factores clínicos como la disponibilidad de recursos, costo, efectos adversos y aceptabilidad por parte de la paciente. Fertilización in vitro y Síndrome de Ovario Poliquístico En pacientes con factores adicionales de infertilidad como un análisis de semen con alteraciones severas o con permeabilidad tubaria alterada así como en pacientes con falla de la gestación después del uso de gonadotropinas exógenas se recomienda la fertilización in vitro. El protocolo de inducción de la ovulación en pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico debe tener en cuenta la respuesta anárquica del ovario a la estimulación. Respuestas foliculares lentas al comienzo de la estimulación con una respuesta explosiva al final de ella son comunes. El riesgo de hiperestimulación ovárica es alto en estas pacientes por lo que se debe emplear el protocolo menos agresivo posible. El uso de análogos de la GnRH tiene la desventaja de aumentar los requerimientos de gonadotropinas lo que pone a estas pacientes en especial riesgo. Probablemente la introducción de los antagonistas de la GnRH en un futuro temprano permita el uso de menos medicación a la vez que se contrarrestan los efectos adversos de LH elevada al comienzo de la estimulación ovárica. La dosis de inicio recomendaba para pacientes con SOP es de 150 UI y de preferencia con un protocolo step-down(82). El tipo de gonadotropina a usar es motivo de intensa controversia pero el uso de gonadotropinas urinarias altamente purificadas y recombinantes tiene la ventaja de no introducir actividad LH innecesaria. Damario(83) reportó el uso de anticonceptivos oral junto con análogo de la GnRH en protocolo largo en casos de pacientes con respuesta alta a las gonadotropinas. Sólo 20 pacientes cumplieron los criterios de Síndrome de Ovario Poliquístico y, cuando se compararon con el ciclo previo, se demostró una mejoría significativa en la respuesta ovárica y en la tasa de embarazo. El ciclo en que se usaron anticonceptivos requirió más días de estimulación y mayor dosis de gonadotropinas, pero la diferencia no fue significativa. La tasa de síndrome de hiperestimulación ovárica en pacientes con SOP fue 8.1%. No existen estudios prospectivos randomizados que confirmen estos hallazgos. 18 Otra estrategia usada para reducir el síndrome de hiperestimulación ovárica es el inicio de coasting temprano durante la estimulación ovárica. El coasting es el método por el cual se suspende o disminuye la dosis de gonadotropina en presencia de niveles elevados de estradiol y con presencia de diámetros foliculares óptimos con el objetivo de que el estradiol caiga a niveles seguros para desencadenar la ovulación. La calidad ovocitaria en pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico ha sido motivo de controversias siendo frecuente encontrar referencias sobre un aumento del número de complejos cúmulus-ovocito inmaduros y mayor números de vesícula germinales después de la estimulación ovárica en comparación con mujeres normales. Sin embargo, la apariencia del complejo cúmulus-ovocito no siempre se relaciona con el estado nuclear del ovocito, lo que hace necesario liberarlo de su cubierta celular para poder determinar su estado nuclear real(84). Esto únicamente se puede lograr valorando los resultados en estudios con la ICSI donde es necesario la denudación ovocitaria para la microinyección. Maduración in vitro de ovocitos El riesgo elevado que conlleva la inducción de la ovulación con gonadotropinas y fertilización in vitro del síndrome de hiperestimulación ovárica y de embarazo múltiple ha estimulado la búsqueda de alternativas a los tratamientos tradicionales. Una de estas alternativas es la maduración in vitro de ovocitos(85). La maduración in vitro de ovocitos puede realizarse con estimulación ligera o sin estimulación de FSH exógena. Así mismo, se ha reportado que el uso de hCG exógena favorece el desarrollo in vitro de los ovocitos. A la fecha, cerca del 80% de los ovocitos inmaduros alcanzan la madurez en cultivo y el 85% de los ovocitos maduros fertilización y clivan normalmente. Tasas de embarazo de entre 12.2% y 26.8% se han reportado y dependen del numero de ovocitos recuperados(86). La experiencia más reciente en pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico reporta tasa de embarazo de 27.3% a 38.5%. Últimamente se han reportando nacimientos después de transferencia de blastocistos (87) originados de ovocitos inmaduros así como de embriones congelados(88,89). El progreso en los medios de cultivo y en los esquemas de preparación folicular y endometrial para la maduración in vitro de ovocitos, así como la mejoría de la tasa de embarazo, baja tasa de complicaciones y nula posibilidad de síndrome de hiperestimulación ovárica hacen de la maduración in vitro de ovocitos una opción real de tratamiento a las pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico en los centros que pueden acceder a ella. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Carmina E, Lobo RA. Polycystic ovary syndrome (PCSOS): arguably the most common endocrinopathy is associated with significant morbidity in women. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:1987-9 2. Dewailly D. Definition of polycystic ovary syndrome. Hum Fertil (Camb). 2000;3:73-76. 3. Dewailly D. Definition and significance of polycystic ovaries. Baillieres Clin Obstet Gynaecol. 1997;11:349-68. Review. 19 4. Michelmore KF, Balen AH, Dunger DB, Vessey MP. 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